發佈日期：2022-03-21  文／中央研究院 分子生物學研究所 陳俊安博士

　　過去兩年，雖然全世界都活在新冠肺炎陰影下，但有關漸凍症治療的轉機和新穎藥物的開發與研究，卻是一直如火如荼地前進中。在光銘邀請下，我們在這期協會會刊，先拋磚引玉簡單介紹我們實驗室在漸凍症目前研究上的現況和進展。

　　漸凍症（學名為肌萎縮性脊髓側索硬化症），是一種影響運動神經元的神經退化疾病。由於運動神經元在脊髓中負責控制肌肉收縮，漸凍症患者往往因感到肌肉無力而就醫。由於患者初期手或腳無力佔大多數，表示『控制四肢肌肉的運動神經元』在疾病前期已開始出問題，當漸凍症患者明顯感覺全身運動機能已不如以往自如，此時病友的其他運動神經元也已經開始迅速退化，並導致病友們在短期內無法行走或靈活使用雙手，最後只能漸漸躺臥在輪椅中。漸凍症病友們不僅在生活品質與經濟上承受極大壓力與痛苦，他們親屬也因為照護病友而失去原本的生活步調。儘管醫學發展突飛猛進，但直至今日漸凍症的致病機制卻還尚未明朗，更遑論尋找改善疾病的治療方式。

　　我們的研究團隊發現，一組微型核糖核酸(microRNA)，稱之為mir-17~92 ，在四肢運動神經元的表現量特別高，卻在漸凍症小鼠發病前顯著減少。此為全球首次發現mir-17~92具有作為預測漸凍症發病的生物標記，並可改善漸凍症小鼠病徵，有助於未來以基因治療漸凍症標靶藥物的研發。研究成果已於108年7月1日刊登於國際期刊《細胞：幹細胞》（Cell: Stem Cell）。

　　我們的研究最大突破，在於我們採用多種生物模式系統做病理驗證，包括小雞胚胎、SOD1G93A漸凍症小鼠以及其幹細胞分化之運動神經元，並輔以漸凍症患者的誘導性多功能幹細胞所衍生之運動神經元（iPSC~MNs）做一系列致病機轉的研究。這些系統一致顯示: 原本應該大量表現於四肢運動神經元的mir-17~92，在發病（也就是四肢運動神經元死亡）前會顯著減少，並伴隨著PTEN蛋白質累積在細胞核中，進而導致細胞退化死亡。令人振奮的是，當我們在漸凍症小鼠運動神經元中做基因治療，大量表現mir-17~92後，不僅可以改善iPSC~MNs的存活率，也顯著增進了漸凍症模式小鼠的運動能力，並平均延長他們百分之十四的壽命。由於漸凍症患者診治後平均只能再多活二至五年的壽命，如果mir-17~92的基因治療未來在人類病患上也有效果，可望為病患帶來新治療方式的契機。

　　僅管目前的研究成果尚未完全破解漸凍症致病原因，不過我們的成果依舊為釐清漸凍症致病機制向前推進了一步。此成果也是全球第一個發現mir-17~92具有作為預測漸凍症發病的生物標記，以及作為基因治療標靶藥物之潛能。此實驗結果已申請多國專利，有助於未來以基因治療漸凍症標靶藥物的研發。