漸凍症基因療法臨床試驗 帶來治癒曙光
發佈日期：2020-09-28 文/ 本會整理 ;審閱／李宜中醫師
《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine; NEJM）最新同期發表的2 項重要研究，為 ALS 病友帶來了一絲治療的曙光：基因療法有效抑制了致病基因的表現，改善了與疾病相關的指標！
對於具有SOD1 基因致病突變的ALS 病友而言，調節 SOD1 突變基因的表現進而降低突變基因所製造的毒性蛋白量可能具有治療的作用。在SOD1 突變的ALS 動物模型中，這類療法減緩甚至逆轉了運動神經元的退化死亡。最近，兩個獨立的研究團隊分別通過兩種基因療法，在攜帶 SOD1 突變ALS 病友中研究抑制 SOD1 基因表達可能帶來的治療益處。
第一項研究是一個同時進行1 與2期的臨床試驗。試驗藥物 tofersen 是可以通過促使SOD1 信使 RNA (messageRNA) 的降解，從而減少SOD1 蛋白的合成。此研究共有 48 位受試者參加，以3：1 比例隨機分組接受4 種不同劑量的tofersen 或是安慰劑，治療為期 12 周，每人共接受5 劑藥物。治療第85 天的資料顯示，不同劑量tofersen 組患者腦脊髓液中的SOD1 蛋白濃度分別有不同程度的降低。接受最高劑量 tofersen 的實驗組病友的下降程度最為明顯，這顯示藥物確實對治療靶的發揮了作用。同時，接受tofersen 患者腦脊髓液中的神經絲輕鍊蛋白(Neurofilament light; NfL) 濃度也降低了，NfL 為神經細胞破壞時會釋放致體液中的蛋白質，這個發現間接表示藥物減少了神經退化與破壞。
進一步分析顯示，帶有會使疾病快速惡化基因型的SOD1 基因突變的病友，潛在獲益更多。這些患者的腦脊髓液中NfL 濃度下降更多，病友的ALS 功能量表評分下降得更慢。目前，一項臨床3期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗以及其長期延伸研究正在進一步評估 tofersen 的安全性和療效。
第二項研究由是一項概念驗證研究。試驗藥物是一種人工製造，運用腺相關病毒（AAV）做為攜帶載體，將可以編碼靶向 SOD1 的微RNA(miRNA)。在自然界中，miRNA 可以破壞特定基因的RNA範本 (transvript)，阻止細胞藉由mRNA 進一步製造蛋白質。這項試驗中，研究團隊便是利用這種細胞機制，抑制SOD1 基因和相對應蛋白。值得一提的是，SOD1基因有 180 多種不同突變與ALS 相關。研究團隊確定了這些突變 DNA 序列的共同點，開發了能夠向絕大多數 SOD1 基因突變的相對通用的AAV 療法。
當這種 AAV 被注射進入脊髓液後，能夠在整個脊髓組織中遞送靶向SOD1 的MiRNA，進而減少脊髓組織中 SOD1 蛋白的產生。試驗中，2 名患有家族性ALS的受試者接受了單次鞘內注射 AAV。患者 1 治療後 15.6 個月（ALS 發病後20.5個月）時死於呼吸衰竭，但患者的右腿力量曾有過暫時性的改善，此外其脊髓組織中的 SOD1 蛋白水準更低。患者 2 的腦脊液 SOD1 蛋白水準未受影響，但 ALS功能綜合指標評分和肺活量在 12 個月內都保持穩定。
整體來說，研究團隊認為，初步試驗表明，MiRNA 鞘內給藥有潛力治療SOD1 相關 ALS。接下來，研究團隊計畫在安慰劑對照試驗中測試第二代這種臨床候選藥物的療效。
雖然仍需要更多研究和證據積累，這兩項研究表明，精準醫療有可能治療單基因突變相關的神經退行性疾病。同時，針對其他基因突變相關 ALS 的療法也正在蓬勃發展，處於早期臨床或臨床前階段，包括 C9orf72 突變或突變TDP43 蛋白表達相關的 ALS 等疾病，嶄新的研究正在為具有ALS 遺傳風險的病友帶來新的希望。這兩篇同日刊登於NEJM 關於基因療法臨床試驗的研究論文，為漸凍症病友＂解凍＂帶來治療的曙光。
節錄自「同日两篇NEJM：为渐冻症病人“解冻”，基因疗法临床试验带来治愈曙光」
