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下載本文：《淺談漸凍人─肌萎縮性脊髓側索硬化症》
運動神經元疾病（motor neuron diseases）是一群運動神經元漸進性退化而造成全身肌肉萎縮及無力的疾病，其中肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）是成人最常見的運動神經元疾病。ALS 在全世界的普及率約為 5/100000 左右，偶發性 ALS 患者的平均年齡多為 55-75 歲之間，而家族遺傳性 ALS 患者的發病年紀大多較早；男性罹病機率約為女性的 1.5-2.5 倍。臨床方面 ALS 會表現同側肢體的下運動神經元徵象（如無力、萎縮和肌束抽搐）及上運動神經元徵象（如肌腱反射上升、霍夫曼徵象（Hoffmann signs）、巴賓斯基反射（Babinski signs）或肌躍症），並可參考 El Escorial 診斷基準來區分診斷確信度。若佐以肌電圖，應可發現三個肢體以上的活動性去神經現象（active denervation）。偶發性 ALS 的病因仍不明確，重金屬中毒、病毒感染、腫瘤、自體免疫、輻射及雷擊都被懷疑是危險因子。大約有 10% 的病人為家族遺傳性 ALS 患者，其中超氧化歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的基因突變或缺失，約占遺傳性 ALS 的 15-20%。目前研究認為 ALS 致病機轉是多因素的（multifactorial），包括麩胺酸之興奮毒性（glutamate-induced excitotoxicity）、粒線體結構異常、鈉鉀離子幫浦功能不良、自體吞噬及軸突運輸系統中斷。在ALS治療及處置方面，美國神經醫學會建議使用Riluzole藥物治療，並考慮經皮內視鏡胃造口術（percutaneous endoscopic gastrostomy）導管以及導入早期非侵入性呼吸（non-invasive ventilation）以延長存活時間，亦可提升患者生活品質。隨著 ALS 的病理研究越來越多，許多標靶治療的藥物已進入臨床試驗，結果令人期待。

前言

運動神經元疾病（motor neuron diseases）是一群運動神經元漸進性退化而造成全身肌肉萎縮及無力的疾病，又可依退化部位和好發年齡分為肌萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、原發性脊髓側索硬化症（primary lateral sclerosis, PLS）、漸進性肌肉萎縮症（progressive muscular atrophy, PMA）和甘迺迪氏症（Kennedy Disease, also known as X-linked recessive spinobulbar muscular atrophy）（表1）。其中，肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）是成人最常見的運動神經元疾病。一位非常有名的棒球選手魯─蓋瑞（Lou Gehrig）亦罹患此病，因此在美國，ALS 又叫做魯─蓋瑞氏症（Lou Gehrig's disease）。Charcot 醫師在約 140 年前即發現 ALS 首例病患的臨床和病理特徵；所以在歐洲人常稱呼 ALS 為Charcot’s disease。在台灣，ALS 又名為「漸凍人」，顧名思義，乃因病患脊髓、腦幹或大腦運動皮質區之運動神經元漸進性的退化，而引起全身肌肉萎縮和無力，而導致疾病末期的全身癱瘓、呼吸衰竭和死亡。目前ALS 尚無能完全治癒的藥物，又因其病程快速，對於病人和家屬造成的影響和心理衝擊是非常大的。

定義

病理方面 ALS 為上、下運動神經元的退化，而臨床方面 ALS 會表現同側肢體的下運動神經元徵象（如無力、萎縮和肌束抽搐）及上運動神經元徵象（如肌腱反射上升、霍夫曼徵象（Hoffmann signs）、巴賓斯基反射（Babinski signs）或肌躍症）。

流行病學

ALS 在全世界的普及率大約都是 5/100000 左右。¹ 在1950 年代，曾發現關島 ALS 病人的普及率是其他地方的 50 倍之多，且病患常常伴隨著失智症和帕金森氏症，後來隨著該島的現代化，ALS 的普及率也下降至全球平均值左右。以美國為例，ALS 每年發生率約為1-2/100000，和多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）發生率差不多，但 ALS 普及率卻遠不如 MS，推想應是與 ALS 太短的存活時間有關。
ALS 患者多為中老年人，40 歲前發病的個案數只占整體 10%，而30 歲前發病患者只占 5%。偶發性 ALS 患者的平均年齡層多為 55-75 歲之間，但也有兒童或青少年罹患少年型 ALS （juvenile form）；而家族遺傳性 ALS 患者的發病年紀大多較早。男性罹病機率約為女性的1.5-2.5 倍，尤其對於 50 歲之前發病的患者，更為準確。

病因（etiology）及致病機轉（pathogenesis）

偶發性 ALS 的病因仍不明確。關島曾經有非常高的 ALS 發生率，因此環境因子曾被懷疑過是致病原因，但沒有別的地方有類似情形。鉛與汞中毒可能會造成類似症狀，但在現代化社會中已經不再有類似情形。人類免疫不全症病毒（HIV）和其他反轉錄病毒也曾被懷疑過是致病因子，卻從未證實。某些專家相信 ALS 與自體免疫異常有關，其他人則認為和單株免疫球蛋白增高或淋巴增生疾病相關；可是這些狀況只在低於 10% 的 ALS 患者身上發現。ALS 是否有伴腫瘤附屬型（paraneoplastic form）一直在爭論中。ALS 和淋巴瘤的伴隨頻率似乎異常的高，部份研究報告也指出，當肺臟或腎臟惡性腫瘤治癒後，ALS 症候群也隨之緩解或消失。可是在其他的回溯性研究中，無法證明 ALS 病人患者的癌症比例較高。此外，目前已知輻射、鉛中毒及雷擊傷害可能是促成 ALS 發病的環境危險因子，尤其對於易感基因（susceptibility genes）有缺陷的病人而言，症狀會更像典型的偶發性 ALS。這些易感基因包括 APOE、SMN、ALSIN、TAU和 VEGF，而眾多相關研究正如火如荼進行中。
大約有 10% 的病人為家族遺傳性 ALS 患者，目前已辨識出 13 個基因與基因座發生缺陷的相關效應。² 最先發現、也最常見的基因缺陷是第 21 對染色體上製造超氧化歧化酶（superoxide dismutase, SOD）的基因突變或缺失，約占遺傳性 ALS 的 15-20%、偶發性 ALS的5%。動物實驗發現此基因缺陷並不會使 SOD 產量減少，而是其突變蛋白質會對運動神經有毒性傷害。此外，在突尼西亞和科威特的 ALS 家族發現的 Alsin 基因突變會使發病年齡提早至青少年時期，臨床表現也會以上運動神經元徵象為主。其他的 ALS 基因缺陷如 senataxin （SETX）、vesicular associated binding protein （VAPB）、dynactin p150Glued （DCTN1）、TDP-43 protein gene （TARDBP）、fused in sarcoma （FUS）、FIG4、angiogenin （ANG）、optineurin 都各有不同的病理機制，共占遺傳性 ALS 約 10-15%。
ALS 致病機轉是多因素的（multifactorial），包括麩胺酸之興奮毒性（glutamate-induced excitotoxicity）、粒線體結構異常、鈉鉀離子幫浦功能不良、自體吞噬及軸突運輸系統中斷。³過多的興奮毒性（excitotoxic）胺基酸（尤其是麩胺酸）所造成的神經毒性，而基因轉殖鼠的相關實驗強化了「偶發性和家族性 ALS 都導因於興奮毒性效應」的論點。研究資料指出，運動神經元退化來自於細胞凋亡（apoptosis），而細胞凋亡可被氧化壓力、粒線體功能不良或過度負載的內質網（overloaded ER）引發反應。而且，退化中的運動神經元內促發炎細胞激素（proinflammatory cytokines）濃度增加，更引發了 microglial cells 的發炎反應。這些結果深具啟發性，許多的藥物試驗研究計畫因此而設計出來。
病理上，在大多數偶發性 ALS 病人組織切片中，可見到運動神經元包涵體（neuronal inclusion），如 ubiquitinated skeins、Lewy-like formations和Bunina bodies；而在少數家族遺傳性 ALS 病人組織切片中，可見到不同的包涵體 ─ hyaline conglomerate，其由神經纖維絲（neurofilaments）組成，而無泛素（ubiquitin）在內。此外，在 ALS 和額顳葉退化（frontotemporal lobar degeneration）的病人中常常觀察到對泛素抗體產生反應的神經包涵體，包括 TDP-43（TAR DNA binding protein 43）和 FUS/TLS(fused in sarcoma protein/translocated in liposarcoma）。³TDP-43是一種調控轉錄及 RNA 剪接的蛋白質，而 FUS/TLS 蛋白質功能亦為在細胞核內與 RNA 結合以調控多種生理機能，兩者都和 RNA 的代謝作用有關，³ ⁴ 由此可知分子生物學的研究在 ALS 致病機轉上扮演越來越重要的角色。

臨床表現

病患可從肢體（約70%）或口咽部（約25%）開始表現無力症狀⁵，若為口咽部肌肉無力，則會出現口齒不清、構音或吞嚥困難。肢體方面，通常是不對稱手部無力為初始表現，病患可能會發現中年後無法順利使用鈕扣或鑰匙。腿部無力會導致步態不穩，垂足是很常見的症狀。肌肉無力的症狀逐漸嚴重，而且影響越來越多的身體區域。隨著去支配肌肉的敏感性上升（hypersensitivity of denervated muscle）以及吞嚥困難，肌肉痙攣（muscle cramps）和體重下降也是 ALS 特徵。呼吸方面的問題通常是晚期才會出現，主要是和橫膈肌及肋間肌無力導致的呼吸衰竭，常常也因吞嚥困難引發的吸入性肺炎而加速惡化。除非伴隨有其他疾病（如糖尿病之神經病變），否則 ALS 不會有感覺異常之症狀。

相關檢查

血液檢查並無特別異常。臨床診斷正確率推估可達 95% 以上，但若能以肌電圖（electromyography）佐證更佳。肌電圖應可發現三個肢體以上的活動性去神經現象（active denervation），而神經傳導檢查（nerve conduction study）應為正常，不會看到傳導阻滯（conduction block）現象，若有傳導阻滯則須考慮其他可能性。最近的文獻建議將肌電圖測得的慢性神經病變（chronic neurogenic change）納入肢體症狀的一部分，並且在臨床懷疑 ALS 的個案身上，肌電圖若有發現束動電位（fasciculation potential），應當作顫動電位（fibrillation potential）和正相尖波（positive sharp waves）而註記去神經現象。⁶約 30% 的 ALS 病人腦脊液（CSF）蛋白質含量會超過 50 mg/dl，僅在 10% 的病患會發現腦脊液蛋白質大於 75 mg/dl。腦脊液中蛋白質含量上升暗示著單株免疫球蛋白增高（monoclonal gammopathy）或淋巴瘤的可能性；臨床上可安排免疫電泳分析（immunofixation electrophoresis）來幫助鑑別診斷免疫球蛋白增高，若病症懷疑是單株免疫球蛋白增高，另有骨髓檢查可供輔助診斷。

診斷

對成人來說，發現廣泛的下運動神經元徵象（肌肉萎縮、無力及肌束抽搐）幾乎就能診斷運動神經元疾病，尤其是在同肢體上發現肌腱反射增強、霍夫曼徵象、巴賓斯基反射等上運動神經元徵象時更為準確。由 El Escorial 診斷基準可知，結合不同程度的上、下運動神經元徵象，可以得知不同的診斷確信度。⁷ ⁸目前臨床診斷準確度推估應有 95% 以上；然而在診斷 ALS 之前，仍須仔細從病史、理學檢查及各種客觀檢查排除其他可能之鑑別診斷（如表2）。

治療

除了症狀治療外， ALS 目前仍無藥物治療可有效改變病程。相關治療性試驗已經顯示，包括免疫抑制法、免疫增強法、血漿置換術、淋巴結放射治療、麩胺酸拮抗劑、神經生長因子和抗病毒藥物在內的療法，都無明確療效。美國 FDA 唯一核准 ALS 的治療用藥為 Riluzole（商品名 Rilutek），為一種麩胺酸抑制劑；根據目前相關研究指出，Riluzole 只能延長病人存活時間數個月，且對於生活品質或功能無明顯幫助。某小規模試驗指出鋰鹽（每次服用 150 毫克，每日二至三次）也可以延長 ALS 病人的存活時間和運動功能，惟需要維持血中濃度 0.4-0.8mEq/L 以避免鋰鹽中毒，而且參與試驗病人太少，參考價值尚有爭議。美國神經醫學會發表的證據回顧（evidence-based review）文章建議，除了給予 Riluzole 之外（證據等級 A），對於 ALS 患者，經皮內視鏡胃造口術（percutaneous endoscopic gastrostomy）導管的放置與使用，有助於控制患者體重和延長患者存活時間（證據等級 B）；而對於ALS患者合併呼吸功能不全，非侵入性呼吸（non-invasive ventilation）器材的使用有助於延長存活時間（證據等級 B）、延緩肺功能下降及改善生活品質（證據等級 C），早點使用非侵入性呼吸器甚至能夠幫助清除痰液（證據等級 C）。⁹近年來 ALS 致病機制的研究頗有進展，多項標靶治療（target therapy）正在進行不同階段的臨床試驗，包括 Ceftriaxone、Arimoclomol、Dexpramipexole 等藥物，結果令人期待。 10

結論

對醫師來說，ALS 的臨床診斷並不困難，最困難的是如何告訴病人及家屬罹患此病，因其快速漸進的病程常常讓病人病家感到恐懼、悲傷及絕望。若病人病家能與醫護人員配合，細心地照顧患者，仍能使病患獲得良好的生活品質；也希望目前正在進行中的相關研究或試驗結果，能夠為病患們帶來一絲曙光。病患及家屬亦可參訪漸凍人協會網站（ http://www.mnda.org.tw）了解 ALS 相關資訊。

 

表1 運動神經元疾病簡易分類

 

運動神經元疾病
好發年齡
退化部位
肌萎縮性脊髓側索硬化（ALS）
大多為中老年人
上、下運動神經元
原發性脊髓側索硬化症（PLS）
大多為中老年人
上運動神經元
漸進性肌肉萎縮症（PMA）
成人
下運動神經元
甘迺迪氏症（Kennedy Disease）
大於四十歲
下運動神經元

 

表2 運動神經元疾病鑑別診斷

 

運動神經元疾病
症狀
延髓（bulbar symptoms）
重症肌無力
眼咽型營養不良
腦幹病灶（腫瘤、梗塞、感染、去髓鞘病變）
上運動神經元症狀
頸椎退化性脊髓病變或神經根病變（cervical spondylotic myelopathy/radiculopathy）
家族性痙攣性截癱（familial spastic paraparesis）
HTLV-1 相關性脊髓病變（HTLV1-related myelopathy）
熱帶痙攣性下肢無力（tropical spastic paraplegia）
亞急性合併退化症（subacute combined degeneration）
腎上腺腦白質退化症（adrenoleukodystrophy）
多發性硬化症（multiple sclerosis）
下運動神經元症狀
甘迺迪氏症（Kennedy Disease）
恰克-馬利-杜斯氏病（Charcot–Marie–Tooth diseases）
遠端型遺傳性運動神經病變（distal hereditary motor neuropathies）
小兒麻痺後症候群（post-polio syndrome）
慢性脫髓鞘多發性神經炎（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy）
多源性運動神經病變合併傳導阻滯（multifocal motor neuropathy with conduction block）
良性單肢肌萎縮症（benign monomelic amyotrophy）
成年型 GM2 神經節苷脂儲積症（GM2 ganagliosidosis, a.k.a. hexosaminidase A deficiency）
多發性肌炎（polymyositis）
包涵體肌炎（inclusion body myositis）
多處神經根病變（multiple radiculopathies）
其他
甲狀腺毒症（thyrotoxicosis）
鉛、鉈、砷中毒（lead, thallium, arsenic toxicity）
Konzo
輻射線（radiation）
自體免疫疾病
梅毒性硬腦脊膜炎（syphilitic pachymeningitis）
腫瘤附屬症候群（paraneoplastic syndromes）

 

（本文作者：台北榮民總醫院神經內科 羅揚清住院總醫師、台北榮民總醫院周邊神經內科 蔡清標主任、台北榮民總醫院神經內科 林恭平、廖光淦主治醫師）

 

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